A pesar de ser durante años la promesa que no acababa de llegar, por fin se han aprobado los primeros tratamientos génicos.
Según la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), para que un producto médico sea considerado como terapia génica debe contener un ácido o ácidos nucleicos recombinantes que sean directamente responsables del efecto terapéutico del producto. Esta definición incluye algunas modalidades mixtas, como la terapia de células CAR-T —linfocitos T con receptores antigénicos quiméricos—, que combina terapia celular, terapia génica e inmunoterapia.
¿Cómo funciona?
El objetivo de la terapia génica es conseguir la expresión suficiente y permanente en el tiempo de un gen terapéutico o «transgén» para mejorar los síntomas o curar una enfermedad.
Un vector, habitualmente un virus sin capacidad de replicarse, es el encargado de la transducción, es decir, de introducir el transgén en el interior de las células del paciente.
Existen dos modalidades de tratamiento:
- Terapia génica ex vivo: se extraen las células del paciente y se seleccionan las células precursoras o las células madre. El vector debe integrar el ácido desoxirribonucleico (ADN) en uno o varios loci cromosómicos de las células de forma que, cuando se devuelven al paciente, transmiten la nueva información genética a todas las células hijas. Esta técnica se utiliza en células hematopoyéticas.
- Terapia génica in vivo: el vector con el transgén se administra directamente al paciente. Su objetivo son células de vida larga o de división muy lenta de forma que, una vez depositado el nuevo gen, este se exprese durante toda la vida de la célula. A diferencia de la modalidad ex vivo, no es necesaria la integración genética en el ADN de la célula. Se está usando para células de la retina, el músculo esquelético y el hígado.
Problemas durante el desarrollo de los fármacos
El camino hasta alcanzar un tratamiento efectivo ha sido largo. Introducir información genética nueva en las células humanas puede ser peligroso. El transgén o su producto proteico deben alcanzar el tejido diana de forma fisiológica, expresarse de forma estable y no interferir con la integridad funcional de las células.
Algunos de los posibles riesgos teóricos no se han llegado a ver, como la transmisión horizontal o vertical del vector, o el silenciamiento o sobreexpresión del transgén una vez en el interior del cuerpo humano.
Sí se han producido otras complicaciones para las que ha habido que buscar soluciones. Por ejemplo, la nueva información genética se puede integrar en algún locus «sensible» y provocar una mutación cancerígena (genotoxicidad o mutagénesis por inserción). Este riesgo disminuyó cuando se empezaron a usar lentivirus como vectores, ya que estos se suelen integrar lejos de los puntos de inicio de la transcripción del ADN.
Las terapias in vivo pueden producir inmunotoxicidad. Por ejemplo, elevación de las transaminasas o la creatina··cinasa al transducir las células hepáticas o musculares, respectivamente. El riesgo es menor si se administran medicamentos inmunomoduladores de forma concomitante.
Además, las investigaciones siguen sufriendo complicaciones y retrasos inesperados. Algunos voluntarios fallecieron por motivos que en su momento no se entendieron completamente. También se han reportado casos de cáncer o anomalías genéticas preocupantes. Aunque muchos de los casos ya están aclarados, la Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) se alarmó lo suficiente como para crear un panel de expertos externo para identificar posibles riesgos para la seguridad.
Las primeras autorizaciones
En los últimos 6 años se han aprobado los primeros fármacos.
En el año 2016 la EMA autorizó un fármaco para el tratamiento de la inmunodeficiencia combinada grave por deficiencia de la enzima adenosina··desaminasa (ADA), que introduce una copia funcional del gen de la ADA en el organismo del paciente. Esto supuso un hito en el tratamiento de las enfermedades monogénicas.
En el 2017 la FDA aprobó dos terapias con células CAR-T, que son linfocitos T modificados mediante ingeniería genética para expresar un receptor específico para un antígeno presente en un tipo concreto de célula cancerosa. Dichos tratamientos fueron el tisagenlecleucel para la leucemia linfoblástica aguda refractaria o recidivante en pacientes jóvenes, y el axicabtagén ciloleucel para ciertos tipos de linfoma.
Ese mismo año la FDA también aprobó la primera terapia génica in vivo, el voretigén neparvovec, para la distrofia retiniana asociada a la mutación bialélica del gen RPE65. El tratamiento consiste en administrar una única dosis mediante inyección subretiniana. Año y medio después se autorizó el onasemnogén abeparvovec para niños menores de 2 años con atrofia muscular espinal, que se administra en dosis única intravenosa.
Desde entonces se han aprobado más tratamientos con células CAR-T para neoplasias hematológicas, pero se espera que pronto se aprueben otros para la hemofilia A, la distrofia muscular de Duchenne y la β-talasemia.
Perspectivas futuras
Hay más de 800 programas de terapia génica y terapia celular en fase de desarrollo clínico, y la FDA espera evaluar de 10 a 20 terapias génicas y celulares al año hasta 2025.
De todas formas, en el ámbito de la biotecnología la aprobación no es el final del camino, sino que marca una transición hacia las operaciones comerciales. Los precios serán muy altos, y desafortunadamente todavía quedan preguntas sobre la seguridad y los beneficios a largo plazo.
El hecho de que muchas compañías estén estudiando tratamientos similares para las mismas enfermedades, la mayoría raras, hace dudar de la viabilidad económica de dichos estudios.
Las nuevas investigaciones sobre técnicas de «edición» genómica —modificación de las secuencias de ADN mediante ingeniería genética— podrían aportar algo al tratamiento de enfermedades comunes.
En conclusión, aunque de momento los beneficios de la terapia génica solamente alcanzan a un pequeño número de pacientes, se están planteando otros enfoques terapéuticos que podrían alcanzar un mayor porcentaje de la población en el futuro.
Referencias
- Pagliarulo N. 5 questions facing gene therapy in 2022 [Internet]. BioPharma Dive; Washington (EE. UU.); 13 ene 2022 [consultado 15 jun 2022]; [aprox. 6 pantallas].
- Pagliarulo N. Gene Therapy [Internet]. BioPharma Dive; Washington (EE. UU.); jun 2022 [consultado 15 jun 2022]; [aprox. 20 pantallas].
- High KA, Roncarolo MG. Gene Therapy. N Engl J Med. 2019;381(5):455-464.
- Bulaklak K, Gersbach CA. The once and future gene therapy. Nat Commun. 2020;11(1):5820.
- Committee for Advanced Therapies. Reflection paper on classification of advanced therapy medicinal products [Internet]. European Medicines Agency. Ámsterdam (Países Bajos); 21 may 2015 [consultado 17 jun 2022]; 19p.
